U buồng trứng là gì? Các công bố khoa học về U buồng trứng

Mục tiêu: Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, sự kết hợp cisplatin và paclitaxel đã vượt trội hơn so với cisplatin và cyclophosphamide trong điều trị ung thư biểu mô buồng trứng giai đoạn tiến triển. Mặc dù trong các thử nghiệm không ngẫu nhiên, carboplatin và paclitaxel là một chế độ kết hợp ít độc hơn và hoạt động cao, nhưng vẫn còn lo ngại về hiệu quả của nó ở những bệnh nhân có khối lượng nhỏ và được phẫu thuật giai đoạn III. Do đó, chúng tôi đã tiến hành một thử nghiệm không thấp hơn so sánh cisplatin và paclitaxel với carboplatin và paclitaxel trong dân số này.

Bệnh nhân và Phương pháp: Các bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tiến triển và không còn khối u nào lớn hơn 1,0 cm sau phẫu thuật được phân bổ ngẫu nhiên để nhận cisplatin 75 mg/m² cộng với truyền paclitaxel 135 mg/m² trong vòng 24 giờ (nhánh I), hoặc carboplatin với diện tích dưới đường cong 7,5 tiêm tĩnh mạch cùng với paclitaxel 175 mg/m² trong 3 giờ (nhánh II).

Kết quả: Bảy trăm chín mươi hai bệnh nhân đủ điều kiện đã được tuyển vào nghiên cứu. Các yếu tố tiên lượng tương tự trong hai nhóm điều trị. Độc tính tiêu hóa, thận và trao đổi chất, cũng như bạch cầu giảm độ 4, thường xuyên hơn đáng kể ở nhánh I. Giảm tiểu cầu độ 2 hoặc lớn hơn phổ biến hơn ở nhánh II. Độc tính thần kinh tương tự trong cả hai chế độ. Thời gian sống không tiến triển trung bình và thời gian sống tổng thể lần lượt là 19,4 và 48,7 tháng cho nhánh I so với 20,7 và 57,4 tháng cho nhánh II. Nguy cơ tương đối (RR) của tiến triển cho nhóm carboplatin cộng paclitaxel là 0,88 (95% khoảng tin cậy [CI], 0,75 đến 1,03) và RR của tử vong là 0,84 (95% CI, 0,70 đến 1,02).

Kết luận: Ở bệnh nhân ung thư buồng trứng tiến triển, một chế độ hóa trị gồm carboplatin cộng paclitaxel ít gây độc tính hơn, dễ dàng sử dụng hơn và không kém phần hiệu quả khi so sánh với cisplatin cộng paclitaxel.

Mục tiêu: Xác định tác dụng phụ và tính khả thi của cisplatin và carboplatin khi kết hợp lần lượt với paclitaxel làm liệu pháp đầu tay trong ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển.

Bệnh nhân và phương pháp: Các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận paclitaxel 175 mg/m² qua đường tĩnh mạch dưới dạng truyền trong 3 giờ, sau đó là cisplatin 75 mg/m² hoặc carboplatin (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian huyết tương là 5), cả hai đều vào ngày 1. Liệu trình được lặp lại mỗi ba tuần trong ít nhất sáu chu kỳ. Phụ nữ được chỉ định paclitaxel-cisplatin phải nhập viện, trong khi phác đồ carboplatin được cung cấp cho bệnh nhân ngoại trú.

Kết quả: Tổng cộng có 208 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đã được ngẫu nhiên. Cả hai phác đồ đều có thể được cung cấp ở liều lượng tối ưu và không có sự trì hoãn đáng kể. Paclitaxel-carboplatin gây ra ít buồn nôn và nôn hơn đáng kể (P < .01) và ít độc tính thần kinh ngoại vi hơn (P = .04) nhưng lại gây nhiều giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu hơn (P < .01). Tỷ lệ đáp ứng tổng thể ở 132 bệnh nhân có bệnh đo được là 64% (84 trong số 132 bệnh nhân), và đối với bệnh nhân có nồng độ CA 125 tăng lúc bắt đầu, là 74% (132 trong số 178 bệnh nhân). Với thời gian theo dõi trung bình là 37 tháng, thời gian sống sót không bệnh tiến triển trung bình của tất cả bệnh nhân là 16 tháng và thời gian sống sót tổng thể trung bình là 31 tháng. Số lượng bệnh nhân nhỏ tham gia vào nghiên cứu gây ra các khoảng tin cậy (CIs) rộng quanh tỷ số nguy cơ đối với sống sót không bệnh tiến triển của paclitaxel-carboplatin so với paclitaxel-cisplatin (tỷ số nguy cơ, 1.07; 95% CI, 0.78 đến 1.48) và không cho phép kết luận về hiệu quả.

Kết luận: Paclitaxel-carboplatin là một phác đồ khả thi cho bệnh nhân ngoại trú với ung thư buồng trứng và có hồ sơ độc tính tốt hơn so với paclitaxel-cisplatin.

Bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng dạng tế bào nhầy cao (HGSC) thường xuyên nhận được hóa trị liệu dựa trên platinum, chẳng hạn như cisplatin. Cisplatin gắn kết với DNA và gây ra tổn thương DNA culminate in apoptosis do ty thể điều khiển. Hấp dẫn, DNA ty thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi cisplatin nhưng mối liên hệ của nó trong quá trình kích thích chết tế bào thì hiếm khi được nghiên cứu. Chúng tôi phát hiện ra rằng các dòng tế bào HGSC nhạy cảm với cisplatin chứa nhiều nội dung ty thể hơn và mức độ ROS ty thể (mtROS) cao hơn so với các tế bào kháng lại cái chết do cisplatin gây ra. Trong các dòng tách biệt từ OVCAR-3, nội dung ty thể và tỷ lệ tiêu thụ oxy cơ bản tương quan với độ nhạy cảm với apoptosis do cisplatin gây ra. Ty thể có vai trò then chốt theo hai cách đối với độ nhạy cảm với cisplatin, vì không chỉ việc giảm BAX và BAK mà cả chất dọn dẹp ROS glutathione đều làm giảm apoptosis do cisplatin gây ra. mtROS tương quan với nội dung ty thể và việc giảm sinh học ty thể bằng cách giảm các yếu tố phiên mã PGC1α hoặc TFAM làm suy yếu cả việc kích thích mtROS và apoptosis do cisplatin gây ra. Tăng cường mtROS bằng cách ức chế hoặc giảm protein UCP2 chống lại ROS làm tăng cường apoptosis do cisplatin gây ra. Tương tự, việc tăng cường ROS bằng vitamin C liều cao hoặc H₂O₂ làm tăng cường apoptosis do cisplatin gây ra. Tóm lại, nội dung ty thể và khả năng sản xuất ROS từ đó quyết định một cách nghiêm trọng sự nhạy cảm của tế bào HGSC đối với apoptosis do cisplatin gây ra. Phù hợp với quan sát này, dữ liệu từ atlas protein con người (www.proteinatlas.org) chỉ ra rằng sự biểu hiện cao của protein định dấu ty thể (TFAM và TIMM23) là yếu tố dự đoán tích cực trong số bệnh nhân ung thư buồng trứng. Do đó, chúng tôi đề xuất nội dung ty thể như một dấu ấn sinh học cho phản ứng với các liệu pháp dựa trên platinum. Về mặt chức năng, điều này có thể được khai thác bằng cách tăng cường nội dung ty thể hoặc sản xuất ROS ty thể để nâng cao độ nhạy cảm với các liệu pháp chống ung thư dựa trên cisplatin.

Thiếu các liệu pháp điều trị hàng thứ hai cho ung thư buồng trứng tái phát cần thiết phải phát triển các liệu pháp kết hợp được cải thiện. Liệu pháp nhắm đích và liệu pháp miễn dịch mỗi loại đều mang lại lợi ích lâm sàng, mặc dù hạn chế khi làm liệu pháp đơn. Ung thư buồng trứng không đặc biệt nhạy cảm với sự chặn điểm kiểm soát miễn dịch, vì vậy việc kết hợp với liệu pháp bổ sung có thể có lợi. Các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng một chất ức chế methyltransferase DNA, azacytidine, làm thay đổi sự biểu hiện của các gen điều hòa miễn dịch trong ung thư buồng trứng. Trong nghiên cứu này, các tác động chống khối u của một chất ức chế methyltransferase DNA liên quan, decitabine (DAC), đã được chứng minh trong một mô hình ung thư buồng trứng ở chuột đồng huyết. Điều trị DAC liều thấp làm tăng sự biểu hiện của các chemokine thu hút tế bào NK và tế bào T CD8+, thúc đẩy sự sản xuất IFNγ và TNFα của chúng, và kéo dài sự sống của chuột mang khối u dưới da hoặc khối u tại chỗ. Mặc dù cả DAC và sự chặn điểm kiểm soát miễn dịch đều không mang lại phản ứng bền vững khi làm liệu pháp đơn trong mô hình này, hiệu quả của kháng thể chống–CTLA-4 đã được tăng cường khi kết hợp với DAC. Sự kết hợp này thúc đẩy sự phân hóa của các tế bào T chưa trưởng thành thành tế bào T hiệu ứng và kéo dài phản ứng của tế bào lymphocyte phá hủy cũng như sự sống sót của chuột. Những kết quả này gợi ý rằng liệu pháp kết hợp này có thể xứng đáng được xem xét thêm để cải thiện điều trị ung thư buồng trứng kháng thuốc.

Viêm đóng vai trò trong việc khởi phát và phát triển nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư buồng trứng biểu thiết (EOC) và ung thư buồng trứng mầm cao độ (HGSC), một loại của EOC. Có mối liên hệ giữa EOC và viêm do ổ bụng và viêm do rụng trứng. Thêm vào đó, các EOC có một thành phần viêm mà góp phần vào tiến trình của chúng. Tại các vị trí viêm, các tế bào biểu mô bị tiếp xúc với các mức độ cao hơn của các chất trung gian viêm như các loại oxy phản ứng, cytokine, prostaglandin và yếu tố tăng trưởng, góp phần vào việc gia tăng phân chia tế bào, cũng như thay đổi di truyền và biểu sinh. Những thay đổi do tiếp xúc này thúc đẩy sự tăng sinh tế bào quá mức, tăng cường sống sót, chuyển hóa ác tính và sự phát triển của ung thư. Hơn nữa, môi trường vi mô khối u pro-inflammatory (TME) cũng góp phần vào việc di căn và kháng hóa chất của EOC. Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ thảo luận về vai trò của viêm và các chất trung gian viêm trong sự phát triển, tiến triển, di căn và kháng hóa chất của EOC.

Ung thư buồng trứng biểu mô (EOC) là loại ác tính nguy hiểm nhất ở nữ giới. Đường dẫn Wnt/β-catenin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển phôi và các quá trình sinh lý. Đường dẫn này được điều chỉnh chặt chẽ để đảm bảo hoạt động của nó diễn ra đúng cách. Trong điều kiện thiếu ligands Wnt, β-catenin sẽ bị phân hủy bởi một phức hợp phá hủy. Khi đường dẫn được kích thích bởi một ligand Wnt, β-catenin sẽ tách ra khỏi phức hợp phá hủy và chuyển vào nhân tế bào, nơi nó tương tác với các yếu tố phiên mã TCF/LEF để điều chỉnh biểu hiện gen mục tiêu. Sự kích hoạt bất thường của đường dẫn này, dẫn đến hoạt động quá mức của β-catenin, đã được báo cáo trong ung thư buồng trứng. Cụ thể, các đột biến của CTNNB1, AXIN, hoặc APC đã được quan sát thấy ở các kiểu EOC nội mạc tủy và nhầy. Ngoài ra, sự gia tăng các ligands, hoạt hóa bất thường của các thụ thể hoặc các trung gian trong tế bào, sự gián đoạn của phức hợp phá hủy β-catenin, ức chế sự gắn kết của β-catenin/E-cadherin trên màng tế bào, và sự thúc đẩy bất thường hoạt động phiên mã β-catenin/TCF đều đã được báo cáo trong EOC, đặc biệt là trong kiểu serous độ cao. Hơn nữa, một số RNA không mã hóa đã được chứng minh là điều tiết sự phát triển của EOC, một phần thông qua việc điều biến tín hiệu Wnt/β-catenin. Đường dẫn Wnt/β-catenin đã được báo cáo là thúc đẩy sự tự làm mới của tế bào gốc ung thư, di căn và kháng hóa trị trong tất cả các kiểu EOC. Các bằng chứng mới nổi cũng gợi ý rằng đường dẫn này gây ra sự tạo mạch trong khối u buồng trứng và sự né tránh miễn dịch. Tóm lại, các nghiên cứu này cho thấy rằng đường dẫn Wnt/β-catenin đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của EOC và là ứng viên mạnh mẽ cho việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Ung thư buồng trứng là loại ung thư phổ biến thứ năm ở phụ nữ và gây ra nhiều cái chết hơn bất kỳ loại ung thư sinh sản nào khác ở phụ nữ. Hiện tại, điều trị ung thư buồng trứng dựa trên sự kết hợp giữa phẫu thuật và hóa trị. Trong khi ung thư buồng trứng tái phát phản ứng với các liệu pháp hóa trị bổ sung, khoảng thời gian không tiến triển ngày càng ngắn lại sau mỗi chu kỳ, khi mà sự kháng hóa trị gia tăng cho đến khi bệnh trở thành không thể chữa khỏi. Do đó, có một nhu cầu mạnh mẽ về các chỉ số dự đoán và tiên đoán để giúp tối ưu hóa và cá nhân hóa quá trình điều trị nhằm cải thiện kết quả của ung thư buồng trứng. Một số lượng ngày càng tăng các nghiên cứu chỉ ra vai trò thiết yếu của microRNAs trong sự tiến triển và kháng hóa trị của ung thư buồng trứng. MicroRNAs (miRNAs) là các RNA không mã hóa nội sinh nhỏ (~22bp) thường bị rối loạn trong ung thư. Thông thường, miRNAs tham gia vào các quá trình sinh học quan trọng, bao gồm sự phát triển, biệt hóa, chết tế bào và sự phát triển. Hai nhóm miRNAs, miR-200 và let-7, thường bị rối loạn trong ung thư buồng trứng và đã được liên kết với tiên lượng xấu. Cả hai đều có liên quan đến việc điều hòa quá trình chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô, một quá trình tế bào liên quan đến tính hung hãn của khối u, sự xâm lấn của khối u và kháng hóa trị. Hơn nữa, miRNAs cũng có thể có tác động đến việc cải thiện chẩn đoán ung thư; ví dụ, họ miR-200, họ let-7, miR-21 và miR-214 có thể hữu ích trong các xét nghiệm chẩn đoán để giúp phát hiện ung thư buồng trứng ở giai đoạn sớm. Ngoài ra, việc sử dụng các O-modified antagomirs nhắm nhiều mục tiêu (MTG-AMO) để ức chế các miRNAs gây ung thư và liệu pháp thay thế miRNA cho các miRNAs ức chế khối u là những công cụ thiết yếu cho liệu pháp ung thư dựa trên miRNA. Trong bài tổng quan này, chúng tôi mô tả trạng thái hiện tại của vai trò mà miRNAs đảm nhận trong ung thư buồng trứng và tập trung vào khả năng của các liệu pháp dựa trên microRNA và việc sử dụng microRNAs như là các công cụ chẩn đoán.